章武二年(222年)八月,刘备在东征夺回荆州的途中被打败,撤退至永安,诸葛亮大叹:“可惜法正故去,否则必能阻止刘备东征之举。”
至章武三年(223年)二月,刘备病重,召诸葛亮到永安,与李严一起托付后事,刘备对诸葛亮说:“君才十倍曹丕,必能安国,终定大事。若嗣子可辅,辅之;如其不才,君可自取。[你的才能是曹丕的十倍,必定能够安顿国家,终可成就大事。如果嗣子(刘禅)可以辅助,便辅助他;如果他没有才干,你可以自行取度。]”诸葛亮涕泣地说:“臣敢不竭股肱之力,效忠贞之节,继之以死乎!”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月,刘备逝世,刘禅继位,封诸葛亮为武乡侯,开设官府办公。不久,再领益州牧,政事上的大小事务,刘禅都依赖于诸葛亮,由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱,诸葛亮因国家刚逝去君主,先不发兵,而派邓芝及陈震赴东吴修好。