西安事变爆发后，周恩来由西安写信给红七十四师，并派李涛、张国华、龙飞虎及电台机要人员，找到红七十四师。李涛传达了西安事变的情况和党中央的有关精神。根据中革军委指示，即成立了陕南军委会，军委主席郑位三、副主席李涛。红七十四师对外改称南路抗日军，军长陈先瑞。这时，红七十四师即奉命奔赴潼关、灵宝之间展开行动，以配合东北军、西北军阻止国民党“讨逆军”对西安的进攻。

    1937年1月22日，红七十四师奉命到达商县地区，与南下配合友军作战的红十五军团胜利会师。军团领导徐海东、程子华、王首道等，对红七十四师独立坚持陕南的游击战争，都给予很高的评价。

    与此同时，在跟国民党进行关于红军驻防区域的交涉谈判中，蒋介石提出必须让徐海东、陈先瑞部放弃陕南开至渭河以北。而毛泽东在决定徐海东部撤离陕南时，以陈先瑞部“是陕南土著部队，不愿开渭北，无法勉强”为由，“坚持该部留在陕南”。后经与顾祝同交涉，终于达成了此项协议。这一驻防区域的划定，意在防止内战再起时以便同陕北红军相互策应。

    1937年2月初，红十五军团撤离陕南后，红七十四师遂于春节前后进驻镇安、柞水等地。后因粮秣供应困难，便移到长安县大峪口驻防整训。这时，全师三个团共2100余人。1937年8月，陈先瑞奉命率红七十四师开赴三原改编，编为八路军第一一五师后方留守处，后为西北留守兵团警备第四团、警备第一旅第二团。

    二进陕南：就任豫鄂陕军区副司令员兼参谋长，经历了中原突围后的艰难岁月；随后又奉命收拢部队，北渡黄河转入晋城

    1944年10月，陈先瑞任警备第一旅副旅长，该旅第二团奉命组成豫西抗日游击第三支队(辖第七、九团，陈先瑞任司令员兼政治委员)，同第四支队一起，由延安经佳县东渡黄河，继而由吕梁经太岳于垣曲南渡黄河，挺进豫西，发展和扩大抗日根据地。到达登封、禹县、临汝地区后，第三支队即改称河南军区第三军分区(支队兼军分区)，陈先瑞为第三军分区司令员兼政治委员。

    抗日战争胜利后，陈先瑞所部第三支队改编为中原军区独立第三旅(仍辖第七、九团)，陈先瑞任旅长。1946年2月，独三旅与新四军五师第十五旅合并，保留第十五旅番号，辖第四十三、四十四、四十五团。旅长王海山、政治委员陈先瑞。6月26日，中原军区部队分路实行突围时，旅长王海山率第四十五团随同中原局和军区领导机关行动，于7月中旬突围到陕南商南县境；政委陈先瑞率第四十三、四十四团，随南路王树声第一纵队(欠第一旅)行动，越平汉路西渡襄河，于1946年7月下旬进入鄂西北武当山地区。根据“就地开花”的指示，陈先瑞所率领的两个团，即在房县、竹山、郧县边界地区展开游击活动，积极牵制和消灭敌人，就地开辟以武当山为中心的游击根据地。

    就在这时，陈先瑞忽然又奉命率部北返商洛地区，就任豫鄂陕军区副司令员兼参谋长。这次远程调动，原是郑位三与李先念所商定的，理由简单而又充分：因其曾经在陕南坚持过两年之久的游击战争，对当地情况了如指掌，便于领导和开展斗争。

    根据中原局电令，陈先瑞率部于1946年9月初由房县以北的大木厂出发向西挺进，绕道白河县境，由冷水滩渡过汉水。之后，就沿着他当年所走过的一条道路，经由郧西边界的崇山峻岭急速北上，于沿途打退敌人的重重堵截，穿过地势险峻的一、二、三天门，很快进入商洛地区。

    中原突围，各路部队损失都很惨重。陈先瑞所率领的两个团，总共剩下1000余人，而先期突围到商洛的第四十五团，于沿途所遭受的损失更重。