20世纪30年代末，卢嘉锡意识到物理化学的第一发展阶段即热力学阶段已臻完善，可能成为第二发展阶段的将是结构化学，因此他选择了这个学科作为研究的主要方向。

       在加州理工学院，卢嘉锡参加过过氧化氢分子结构的研究。卢嘉锡和P．A．盖古勒（Giguere）巧妙地用尿素和过氧化氢作用生成用氢键连接的脲-过氧化氢加合物，并培养出这种加合物的单晶。有趣的是，在这种单晶中，过氧化氢分子并不因为尿素

       分子的存在而发生构型上的畸变。接着，他和E．W．休斯（Hughes）合作完成了晶体结构测定，证实了W．彭尼（Penny）和G．萨塞兰（Sutherland）对过氧化氢分子结构所做的理论分析。

       1943年，他与J．多诺休（Donohue）采用电子衍射法研究了硫氮（S4N4）、砷硫（As4S4）等化合物的结构，并定出被他们称为“摇篮”形的八员环构型，这一研究结果后来为多诺休所进行的晶体结构测定所证实。这些硫氮非过渡元素原子簇化合物在结构上具有的“多中心键”特征，曾引起卢嘉锡极大的兴趣，和他以后对固氮酶活性中心模型的研究有密切的关系。

       在结构分析方法上，他提出过一种处理等倾角魏森堡衍射点的极化因子和洛伦兹因子的图解法，成为当时国际上普遍采用的一种较简便的方法，曾被收入《国际晶体学数学用表》（第二版）。

20世纪60年代初期，卢嘉锡在创办福建物质结构研究所的同时，组织和领导过渡金属络合物和一些簇合物、硫氮系原子簇化合物以及新技术晶体、材料等方面的研究，并取得了一些可喜成果，如与中国科学院生物物理研究所和上海有机化学研究所合作完成了天花粉蛋白空间结构测定，建立了国际上第一个核糖共活蛋白的分子模型。

       1978年，卢嘉锡在中国化学会年会上发表了《原子簇化合物的结构化学》的论文，对中国国内这个领域的研究起了推动作用。

       卢嘉锡是一位较早应用结构化学理论于新技术晶体材料探索的科学家，他应用了A．M．布特列罗夫（БутΛеров）结构理论的思想于非线性光学材料中构效关系的研究，对阴离子基团理论的建立也提出了一系列有益的见解和建议，促进了一系列新型晶体材料的发现。

       早在1861年，俄国化学家布特列罗夫就提出了物质的化学结构与具体性能相互影响、相互制约的科学预见，指出了一个物质的化学结构决定了它的全部性能；反过来，它的全部性能也一定能确定其化学结构。卢嘉锡认为在近代发展出来的整系列测定物质各层次微观结构的物理方法的基础上，不仅能进一步把布氏理论推进到微观结构与宏观性能之间相互关系的新阶段，甚至能把它发展到某些部分微观结构与对这些部分结构的变化特别敏感的一些宏观性能之间相互关系的更新阶段。卢嘉锡认为存在这样的可能性，那就是有可能选择那些对某部分结构特征特别敏感的某类型宏观性能作为材料科学的研究对象，从而发展出这类性能对材料中相应部分结构所要求的“结构判据”，乃至发展出材料科学的一个新分支。

       1965年，卢嘉锡支持陈创天初步总结出来的非线性光学材料性能（特别是二倍频和高倍频性能、电光调制性能）是“结构敏感”性能的观点，并支持他选择非线性光学晶体的基团理论及其结构判据的理论研究课题。这项理论研究于1978年获得全国科学大会重大科技成果奖。研究的中心议题是哪一种阴离子基团最有利产生大的倍频效应。通过多方面的实验探索和理论分析，物质结构研究所较快地确定了硼酸盐系的（B3O6）3－基团这一主攻方向，并先后于1984和1987年发现和研制成功偏硼酸钡（简称BBO）和三硼酸锂（简称LBO）等新型非线性光学晶体材料。此外，在卢嘉锡倡导的“五重双结合”和“结构敏感”观点指导下，该所研制成功了几个系列的新型晶体材料，其中包括研制出国际上公认为生长“极其困难”的大尺寸自激活激光晶体硼酸钕铝（简称NAB）和在绿光输出方面领先于国际的自倍频激光晶体四硼酸铝钇钕（简称NYAB）。

       在教学工作中，卢嘉锡是一位才华横溢而又勤奋严谨的人。他学识渊博且善于表达，讲起课来生动活泼，见解独到，板书格外工整清晰，课堂常常座无虚席，成为厦门大学最受欢迎的教授之一。1947年春，当他在浙江大学完成第一次讲学任务即将离去之际，该校一百多名师生曾联名写了封充满激情的挽留信。中华人民共和国建国初期，他曾接受高等教育部的聘请，与唐敖庆等先后到山东大学和北京大学讲授物质结构课程，培养了一大批结构化学的师资。

       卢嘉锡在教学过程中，注重培养学生的思考能力和解决实际问题的能力。他虽然是一位数学功底很深的化学教授，却经常告诫学生，要学会对事物进行“毛估”，他说：“毛估比不估好”。思考问题时要学会先大致估计出结果的数量级，尽量避开繁琐的计算，以便迅速地抓住问题的本质，必要时再仔细计算，这样可以提高解决问题的效率。为了培养具有全面素质的人才，他让学生记住一个奇特而有趣的结构式——C3H3，即ClearHead（清楚的头脑）、CleverHands（灵巧的双手）、CleanHabit（洁净的习惯）。他常说：“一个老师如果不能培养出几个超过自己的学生，他就不是位好老师。”

       1949年后，卢嘉锡培养了十五届计50多名博士生、硕士生以及许多青年学者，如田昭武、张乾二、梁敬魁、黄金陵、黄锦顺、吴新涛、潘克桢、陈创天等。蛋白质结晶学家、美国加州理工学院研究员朱沅女士的成长也曾受到卢嘉锡的指导和关怀。