白起选取了七万习惯在山水之间作战的精壮之士，长驱直入，迅猛进军。秦军夺取楚国的粮食为军粮，征发楚人为军中服务人员。白起大搞政治攻势，以秦国的土地政策吸引楚人。楚人对楚王的苛政很不满，对秦国的土地政策十分向往，乐为秦军所用。白起很快就打下了邓（今湖北省襄樊市北，楚国和韩国各有一个邓。此为楚国的邓）和附近的几座城池。秦军孤军深入，同仇敌忾，一路上势如破竹，很快就攻到了鄢（今湖北省宜城东南）。

    鄢是楚国的别都，离楚都郢很近，是楚国十分重要的一个城市，与郢并称为鄢郢。楚顷襄王调集楚军主力部队，集结在鄢，阻止秦军南下。鄢十分坚固，以七万之众硬攻是很难攻下来的。鄢也是不可绕过的，如果绕鄢攻郢，郢一时难下，楚军主力部队出鄢城断秦军后路，秦军就会受到前后夹击，十分危险。而如果攻下鄢，郢也就失去了屏障，秦军兵临城下，对楚军守郢的决心会产生很大的影响。白起在勘察了鄢附近的地形后，决定水攻。秦军先清剿了鄢城外围的楚军，继而征调大量的楚人在鄢的城西筑长渠，引蛮水灌鄢城。水从城西灌到城东，城的东北角被冲塌，蛮水横流，鄢城成了河道，城中的楚军和百姓成了鱼虾，淹在水中。白起命士卒乘船在水流中击杀未死的楚军。秦军引水灌城，将防守鄢的楚军主力全部歼灭。攻鄢一役，溺死楚国军民数十万人，暴尸日久，鄢城东臭不可闻。由于失去了大量的主力部队和鄢的屏障，守郢楚军的士气受到了很大的打击，次年，秦昭王二十九年（公元前278年），秦军便攻下了楚都郢，接着又火烧夷陵（今湖北宜昌），攻下竟陵（今湖北潜江），南攻到洞庭湖一带，建立了南郡。楚顷襄王被赶到离郢千里以外的陈（今河南淮阳）建立了楚国的新都，从此楚国西部的大片领土被秦国占领，楚国的实力受到极大的削弱，不再具有称霸的实力了。白起因此大功被封为武安君。事后，昭王问武安君，秦军只有七万之众，深入地方千里的楚国，一旦攻城不利，又有楚军来救，情况将很危险。如此冒险的行事不是你武安君的统兵之道啊？白起说，破楚一役，看似冒险，实则是胜券在握。楚国地方千里，但四周都是强邻，士兵虽有百万之众，但分散防御，犹为不足。尤其是楚国与秦国的巴蜀和商於之地相邻，虽然我军不从这里出兵增援，楚军也不敢大意，必然要分兵把守。楚国经过庄跷的打击后，民心涣散，士气低落，大臣无心公事。楚军本来就不善野战，在本土作战，更是选择守城。楚地广大，名城无数，楚王不必死守一地，有足够的回旋余地由他可去，因而楚王死保鄢郢的决心不足。而我军孤军深入，焚桥毁船，下定了不破楚国决不生还的决心。置之死地，我军上下一心，长驱直入，不耽搁一点的时间，我尽量避免不必要的攻战。除了必须要拔掉的据点，我都会路过，而直取鄢郢。由于我军精锐，但凡作战就大量斩杀楚军，本土作战的楚军多有回避。我军进军迅猛，转眼间兵临城下，给楚军造成了很大的心理震慑。最重要的是，楚人对楚王的苛政早有不满，对我国的土地政策心已归属，为我所用。如此一来，我军必胜。破楚之事表面上看是火中取栗，但实则是探囊取物。尽管楚国被攻破，已不足以为患，但是，破楚容易灭楚难，如果大王让我灭楚，我是说什么也不会只带这些人去的。昭王对白起更加佩服了。

    秦昭王三十一年（公元前276年），白起伐魏，拔两城。魏国在赵国的支持下，向亲秦的韩国进攻，攻取了靠近韩国都城郑（今河南新郑）的重镇华阳（今河南郑州市南）。秦昭王三十四年（公元前273年），白起攻华阳，与魏将芒卯战，斩首十五万，夺取华阳。白起与来援的赵将贾偃战，贾偃被俘。赵军来不及渡河撤退的两万多人不肯投降，被白起逼入河中，全部淹死。

    秦昭王四十年，太子市在魏国被刺杀，归葬秦国。秦昭王四十二年（公元前265年），秦昭王子安国君柱被立为太子。穰侯魏冉到陶（今山东定陶）就国。宣太后薨。

    秦昭王四十三年（公元前264年），白起攻韩，拔取了陉城（今山西曲沃东北）等九座城池，斩首五万。秦昭王四十四年（公元前263年），白起攻取了太行山南的南阳地，断绝了韩国本土与上党郡之间的孔道。秦昭王四十五年（公元前262年），秦又攻取了韩的野王（今河南沁阳），将韩国的上党郡和韩国的本土隔绝了。公子悝在就国的途中被刺杀。